Grassalkovich Antal a Nyitra vármegyében fekvő Ürményben született, szerény köznemesi család sarjaként. Édesapja gyaraki nemes Grassalkovich János, édesanyja egresdi nemes Egresdy Zsuzsanna volt. Négy testvére közül egyetlen fiúgyermekként 1705–1711 között a nyitrai piaristáknál végezte tanulmányait egy év kivételével, amikor is a jezsuiták oktatták. 1715-ben ügyvédi vizsgát tett. Jogi tanulmányai végeztével fényes hivatalnoki karriert futott be. 1716. november 29-én a Magyar Királyi Udvari Kamara kinevezte budai kerületéhez ügyvédnek Budára. 1720-ban királyi jogügyi igazgató, 1724-től udvari tanácsos, 1727-től az Újszerzeményi Bizottság elnöke. 1731-től 1748-ig személynök, 1748-tól kamaraelnök volt. 1736-ban bárói, majd 1743-ban grófi rangot kapott. 1751-től koronaőr. Később valóságos belső titkos tanácsos és főlovászmester lett.
Hatalmas birtokokat szerzett a Duna–Tisza közén (Gödöllő, Hatvan, Bag) és a mai Budapest területén (Szentlőrinc puszta, Kispest). Az 1741-es országgyűlésen közreműködött abban, hogy a rendek megszavazták a katonai segítséget Mária Teréziának, valamint Lotaringiai Ferencet elismerték kormányzótársnak. Grassalkovich Arad, majd Nógrád vármegye főispánja is volt. Birtokain jelentős mértékben előmozdította a magyarországi német betelepítést. Gödöllőn és Hatvanban kastélyt, Máriabesnyőn zárdát építtetett. Gödöllői és hatvani uradalmaiból mintagazdaságokat alakított ki. Központi birtokán volt uradalmi ügyész Kelemen László.
Háromszor nősült. Először 1722. június 2-án lépett frigyre Lángh Ádám és Fejér Borbála leányával, Erzsébettel (1693–1729). Az asszony hét évvel az esküvőt követően elhalálozott, nem ajándékozta meg férjét gyermekkel. A gróf másodjára nemesi sorból származó leányt vett el; Eperjesen 1731. december 31-én klobusici és zétényi báró Klobusiczky Krisztinát (1712–1738) vezette oltár elé, akitől hat gyermeke született. 1738-ban Krisztina grófné elhunyt, özvegy férje sokáig gyászolta, csak 14 év múlva nősült újra, ekkor elhalt feleségének nővérét, klobusici és zétényi báró Klobusiczky Teréziát (1709–1781), Forgách Ferenc gróf gyermektelen özvegyét vette el 1752. február 9-én Pesten. Terézia nevelte elhunyt húga gyermekeit. Grassalkovich pedig e harmadik házasság révén megszerezte az örökös nélkül kihalt Forgách-ág vagyonát.
Egyszerű köznemesből lett Mária Terézia fő bizalmasa, és persze megszerezte a fél országot. Grassalkovich Antal nemcsak Sisi kedvenc nyaralójának, a gödöllői kastélynak megépítéséről híres, de arról is, hogy ő volt a XVIII. század legnagyobb karrieristája. Okos helyezkedéssel és kiváló gazdálkodással a semmiből óriási uradalmat teremtett, és ő maga személy szerint egy egyszerű köznemesből Mária Terézia legfőbb bizalmasává nőtte ki magát. Ha a mai korban születik, minden bizonnyal tehetséges milliomosként vagy politikusként találta volna meg a számítását. S bár a kortárs leírások szerint Antal gróf szerény ember volt, aki szívesebben lakott vidéki birtokán a nép között, mint Pesten vagy Pozsonyban fényűző palotáiban.
De vajon hogyan lehetett elég a jogi ismeret arra, hogy egy egyszerű köznemesből Mária Terézia bizalmasává váljon? A sors is segítette Grassalkovichot, aki saját maga is igen jól tudott helyezkedni. A sorsdöntő fordulat 1741-ben jött el számára, amikor az osztrák örökösödési háborúban katasztrofális helyzetbe került Mária Terézia. Ezért az ifjú királynő a pozsonyi országgyűlésen a magyar rendekhez fordul segítségért, akik a női könnyektől és a kialkudott előnyöktől meghatódva rögtön életüket és vérüket ajánlják fel a védelmére. Ezt az egészet pedig nem más tervelte ki, mint Grassalkovich Antal, aki a színfalak mögött meggyőzte a magyar főnemeseket arról, hogy támogassák a királynőt, Mária Teréziát pedig titokban biztosította erről a támogatásról.
Mária Terézia pedig nem lett hálátlan, grófi címet adományozott Antalnak, aki címerében még a királynő monogramját is elhelyezhette. Ezek után Grassalkovich a korona legmegbízhatóbb emberének számított Magyarországon, és számtalan gesztust tettek irányába, sőt 1751-ben maga a királyi pár is ellátogatott Gödöllőre. A legenda szerint az augusztusi hőségben Grassalkovich Kerepesen várta a királynőt, akit sóval felhintett, végig kivilágított úton, szánon vitt el az otthonába. Több napig tartott a fényes lakoma és ünnepség, ahol a legelőkelőbb magyar főurak szolgálták ki az uralkodónőt. A királyi pár egyébként gyakran megfordult Grassalkovich pozsonyi és pesti palotájában is a fáma szerint, hiszen személyes jó barátságot ápoltak.
Grassalkovich Antalt, a dinasztia- és vagyonalapítót kedvenc gödöllői kastélyához kapcsolódó besnyői templomban helyezték örök nyugalomra, sírja ma is ott található.
Természetesen a központi gödöllői uradalmat Ifjabb Grassalkovich Antal örökölte, aki folytatta apja munkáját és karrierjét, így egészen a hercegségig vitte. A folyamatos Habsburg hadjáratok miatt azonban többször is meg kellett terhelni a kiterjedt birtokokat, így a harmadik generáció már egy eléggé eladósodott vagyont örökölt tőle. A család férfiága 1841-ben halt ki, és a híres Grassalkovich uradalom felaprózódott és új kezekbe került. A gödöllői kastély csak 1867-ben kapta vissza régi fényét, amikor a magyar országgyűlés Sisinek és Ferenc Józsefnek ajándékozta a kiegyezés alkalmából. De ez már egy másik történet.