A genovai származású tengerész, Kolumbusz már az 1480-as évek közepétől támogatókat keresett azon tervéhez, hogy nyugat felé hajózva elérje a gazdag fűszertermő vidékeket. Mivel a hajós Lisszabonban telepedett le, ötletével elsősorban II. János királyt próbálta megnyerni magának, de portugál földön csak elutasításra talált. A luzitán hajósok ugyanis ekkor már több évtizede azon dolgoztak, hogy Afrika megkerülésével jussanak el Indiába, ami éppen Kolumbusz feltűnése után hozott sikert: Vasco da Gama 1488-ban elérte a Jóreménység fokát, ahonnan az áhított cél már csak egy ugrásra tűnt. Portugáliának tehát nem állt érdekében a bizonytalan nyugaton kísérletezni, és ezt János 1488-ban egyértelműen Kolumbusz tudtára adta.
A tengerész ekkor a Spanyolországot egyesítő katolikus uralkodókat, Aragóniai Ferdinándot és Kasztíliai Izabellát kereste meg ötletével, de a házaspár a háborúik közepette nem ígért neki semmi biztosat. Az expedíció szempontjából végül sorsdöntő találkozásra éppen Alcázarban, a muszlimok elleni eredményes háborút követően került sor; a katolikus uralkodók a fenti kastélyban fogadták el Kolumbusz kérelmét, admirálisi címmel ruházták fel, és három hajót adtak számára. A Santa Maria, a Nina és a Pinta, Kolumbusz gyors szervezésének köszönhetően, 1492. augusztus 3-án este elindulhatott Palos kikötőjéből, hogy az Atlanti-óceánon keresztül nyugati irányból eljusson Indiába. Mindezt Afrika megkerülése nélkül tervezte megtenni. Az olasz felfedező 33 napig hajóztak anélkül, hogy szárazföldet láttak volna. Útjuk viszontagságos volt, hiszen a hajókat egyszer majdnem fogságba ejtette a tenger felszínén úszó barnamoszat.
Az expedíció nem indult túl szerencsésen a genovai tengerész számára, ugyanis egyik hajója sérülése miatt már a Kanári-szigeteknél kikötőbe kellett vonulnia. Kolumbusz csak szeptember 6-án indulhatott tovább nyugat felé, de útja a továbbiakban sem a tervek szerint alakult: először az iránytű „rendetlenkedése” okozott problémát, idővel pedig az utazás látszólagos eredménytelensége okozott konfliktust. Kolumbusz azért indult nyugat felé, mert hitt a gömb alakú Föld ideájában, ugyanakkor számításai és szerzett információi alapján jelentősen alábecsülte annak kerületét. A felfedező úgy vélte, négy hét alatt elérheti Kína partjait, a határidő lejártával azonban még mindig a nyílt óceánon hajózott.
De nem csak fizikai, hanem lelki problémákkal is meg kellett küzdenie, még pedig a legénységben kellett tartania a lelket. Ezt úgy sikerült elérnie, hogy vezetett egy hamis hajónaplót is, amelybe a megtett távoknál kevesebbet írt be.
Végül a több mint egy hónapnyi utazás után 1492. október 12-én Rodrigo de Triana matróz a Nina fedélzetéről látta meg először a szárazföldet, ahol ki is kötöttek. Az elért sziget a Guanhani volt, Kolumbusz San Salvadore-nak keresztelte át, ez a mai Bahamák. Itt találkozott először az őslakókkal, akiket az indiai szubkontinens népeinek vélt, és ezért indiainak – tehát indiánnak – keresztelt el. Útjukat tovább folytatták Kuba szigetére, amelyet Kolumbusz Kína részének vélte –, majd partot ért Hispaniola földjén, ahol az admirális egy 39 fős kolóniát alapított. Kolumbusz – néhány matrózát ott hagyva – visszaindult, hogy az uralkodóknak jelentést tegyen. Mivel bizonytalan volt a visszaút sikerében, rövid beszámolót írt, s ezt egy lezárt palackba tette, remélve, hogy ha ő nem is, de a palackposta elviszi a hírt. A karibi térségben a spanyolok elsősorban fűszereket és aranyat kerestek, és – annak ellenére, hogy nagyrészt elmaradott területeket fedeztek fel – kutatásaik némi eredményt is hoztak. Kolumbusz 1493 januárjában indult vissza Spanyolországba, nemesfémmel, fűszerrel, ismeretlen növényekkel és indián foglyokkal a fedélzeten. A királyi udvarban az admirálist szinte hősként fogadták, elhalmozták címekkel és kitüntetésekkel, majd hamarosan egy újabb úttal bízták meg.
Érdekesség, hogy Kolumbusz később még három utat tett az Antillákra, mindig azt állítva, hogy Kelet-Indiában járt. Csak később, 1499-ben Amerigo Vespucci olasz felfedező és térképész állapította meg először, hogy Kolumbusz önálló kontinenst fedezett fel, ezért az ő keresztnevéről Amerikának nevezték el a földrészt. A Genovából származó Kolumbusz élete végéig nem ismerte el, hogy új kontinensre bukkant, mindvégig abban a hitben élt, hogy Indiába jutott el.
Az Amerika felfedezésével végződő expedíció a történelem egyik legjelentősebb utazása volt, mely új szakaszt hozott a portugálok által megkezdett gyarmatosítás folyamatában.
Kolumbusz Kristóf emlékét számtalan szobor őrzi szerte a világban.
